Trước thế kỷ XIX, địa bàn huyện Cái Nước ngày nay là vùng đất hoang sơ, rậm rạp thuộc trấn Hà Tiên. Cư dân nơi đây ở từng cụm rải rác, chỉ tập trung nhiều ở thôn Tân Hưng. Thôn này lúc bấy giờ có khoảng 300 người chuyên sống bằng nghề nông, chủ yếu là trồng lúa nước, một số người sống ven sông với nghề bắt tôm, cua, cá. Dần dần vùng đất này trở nên trù phú, thu hút ngày càng đông người dân tứ xứ đến lập nghiệp xây dựng xóm làng.

Năm 1833, trấn Hà Tiên đổi thành tỉnh Hà Tiên, xứ Cái Thủy (Cái Nước ngày nay) thuộc tổng Quảng Xuyên, huyện Long Xuyên, tỉnh Hà Tiên. Thời Tự Đức, triều đình khuyến khích dân khẩn hoang, lập làng ở khắp vùng Nam Kỳ lục tỉnh. Dân cư các nơi đến vùng Cái Nước khẩn hoang sinh sống càng nhiều. Trong thời kỳ chống Pháp, khi thành lập huyện Ngọc Hiển (1948) thì phần đất Cái Nước thuộc huyện Ngọc Hiển. Năm 1951 khi chia huyện Ngọc Hiển thành 2 huyện Ngọc Hiển và Trần Văn Thời thì phần đất của huyện Cái Nước ngày nay thuộc huyện Trần Văn Thời. 

Quận Cái Nước được chính quyền Việt Nam Cộng hòa thành lập từ ngày 05 tháng 08 năm 1957, thuộc tỉnh An Xuyên, gồm có 6 xã: Hưng Mỹ, Tân Hưng Tây, Phú Mỹ, Tân Hưng Đông, Tân Hưng, Thuận Hưng. Quận lỵ đặt tại Cái Nước Ngọn.

Ngày 19 tháng 5 năm 1958, xã Thuận Hưng được cắt về cho quận Năm Căn.

Ngày 7 tháng 12 năm 1965, giao xã Tân Hưng về cho quận Đầm Dơi, đồng thời nhận xã Tân An từ quận Đầm Dơi chuyển qua. Ngày 09 tháng 05 năm 1969, giao hai xã Thuận Hưng, Tân Hưng Đông về cho quận Năm Căn. Ngày 13 tháng 9 năm 1974, giao xã Hưng Mỹ về cho quận Sông Ông Đốc cùng tỉnh.

Sau năm 1975, huyện Cái Nước thuộc tỉnh Minh Hải, gồm thị trấn Cái Đôi và 12 xã: Đông Thới, Hưng Mỹ, Phú Hưng, Phú Mỹ A, Phú Mỹ B, Quách Phẩm A, Tân Hưng, Tân Hưng Đông, Tân Hưng Tây, Trần Phán, Trần Thới, Việt Khái.

Ngày 29 tháng 12 năm 1978, Hội đồng Chính phủ ban hành Quyết định 326-CP về việc phân vạch địa giới hành chính huyện Cái Nước thuộc tỉnh Minh Hải[2]. Theo đó, tách thị trấn Cái Đôi và 4 xã: Phú Mỹ A, Phú Mỹ B, Tân Hưng Tây, Việt Khái để thành lập huyện Phú Tân.

Huyện Cái Nước còn lại 8 xã: Đông Thới, Hưng Mỹ, Phú Hưng, Quách Phẩm A, Tân Hưng, Tân Hưng Đông, Trần Phán, Trần Thới.

Ngày 25 tháng 7 năm 1979, Hội đồng Chính phủ ban hành Quyết định 275-CP về việc điều chỉnh địa giới một số xã thuộc huyện Cái Nước[3]. Theo đó:

• Chia xã Tân Hưng thành bốn xã lấy tên là xã Tân Hưng, xã Thạnh Hưng, xã Phong Hưng và xã Hiệp Hưng.
• Chia xã Đông Thới thành hai xã lấy tên là xã Đông Thới và xã Tân Thới.
• Chia xã Hưng Mỹ thành ba xã lấy tên là xã Hưng Mỹ, xã Hòa Mỹ và xã Bình Mỹ.
• Chia xã Phú Hưng thành hai xã lấy tên là xã Phú Hưng và xã Phú Lộc.
• Chia xã Tân Hưng Đông thành ba xã lấy tên là xã Tân Hưng Đông, xã Tân Hiệp và xã Cái Nước.
• Chia xã Trần Phán thành hai xã lấy tên là xã Tân Trung và xã Trần Phán.
• Chia xã Quách Phẩm A thành hai xã lấy tên là xã Quách Phẩm và xã Hòa Điền.

Từ đó, huyện Cái Nước có 19 xã: Bình Mỹ, Cái Nước, Đông Thới, Hiệp Hưng, Hòa Điền, Hòa Mỹ, Hưng Mỹ, Phong Hưng, Phú Hưng, Phú Lộc, Quách Phẩm, Tân Hiệp, Tân Hưng, Tân Hưng Đông, Tân Thới, Tân Trung, Thạnh Hưng, Trần Phán, Trần Thới.

Ngày 30 tháng 8 năm 1983, Hội đồng Bộ trưởng ban hành Quyết định 94-HĐBT[4]. Theo đó, sáp nhập 3 xã: Lương Thế Trân, Thạnh Trung, Thạnh Phú của huyện Cà Mau vừa giải thể vào huyện Cái Nước.

Ngày 17 tháng 5 năm 1984, Hội đồng Bộ trưởng ban hành Quyết định 75-HĐBT về việc phân vạch địa giới một số huyện, thị xã thuộc tỉnh Minh Hải[5]. Theo đó:

• Chuyển 4 xã: Quách Phẩm, Trần Phán, Tân Trung, Hòa Điền thuộc huyện Cái Nước về huyện Ngọc Hiển (nay là huyện Đầm Dơi).
• Sáp nhập toàn bộ diện tích và dân số của huyện Phú Tân vào huyện Cái Nước.

Huyện Cái Nước có thị trấn Phú Tân và 32 xã: Bình Mỹ, Cái Nước, Đông Thới, Hiệp Hưng, Hòa Mỹ, Hưng Mỹ, Lương Thế Trân, Nguyễn , Phong Hưng, Phú Hiệp, Phú Hòa, Phú Hưng, Phú Lộc, Phú Mỹ, Phú Thành, Phú Thuận, Tân Hải, Tân Hiệp, Tân Hưng Đông, Tân Hưng Tây, Tân Hưng, Tân Nghiệp, Tân Phong, Tân Thới, Thạnh Phú, Thạnh Hưng, Thạnh Trung, Trần Thới, Việt Cường, Việt Dũng, Việt Hùng, Việt Khái, Việt Thắng. Huyện lỵ đặt tại xã Cái Nước.

Ngày 14 tháng 2 năm 1987, Hội đồng Bộ trưởng ban hành Quyết định 33B-HĐBT về việc phân vạch, điều chỉnh địa giới hành chính một số xã, thị trấn của huyện Cái Nước[6]. Theo đó:

• Sáp nhập xã Thạnh Trung vào xã Lương Thế Trân.
• Sáp nhập xã Phú Lộc vào xã Phú Hưng.
• Sáp nhập xã Hòa Mỹ vào xã Hưng Mỹ.
• Sáp nhập xã Phú Thuận vào xã Phú Mỹ.
• Sáp nhập xã Phú Thành vào xã Phú Hòa.
• Sáp nhập xã Việt Dũng vào xã Việt Khái.
• Giải thể xã Phong Hưng để sáp nhập vào xã Tân Hưng và xã Hiệp Hưng.
• Sáp nhập xã Việt Cường vào xã Việt Hùng; tách một phần dân số và diện tích của xã Việt Hùng để sáp nhập vào xã Việt Thắng.
• Giải thể xã Tân Thới để sáp nhập vào xã Trần Thới và xã Đông Thới.
• Sáp nhập xã Tân Phong vào xã Tân Nghiệp; tách một phần dân số và diện tích của xã Tân Nghiệp để sáp nhập vào thị trấn Phú Tân.
• Giải thể xã Cái Nước để thành lập thị trấn Cái Nước, thị trấn huyện lỵ huyện Cái Nước.

Huyện Cái Nước có 2 thị trấn: Cái Nước, Phú Tân và 21 xã: Bình Mỹ, Đông Thới, Hiệp Hưng, Hưng Mỹ, Lương Thế Trân, Phú Hiệp, Phú Hòa, Phú Hưng, Phú Mỹ, Tân Hải, Tân Hiệp, Tân Hưng Đông, Tân Hưng Tây, Tân Hưng, Tân Nghiệp, Thạnh Phú, Thạnh Hưng, Trần Thới, Việt Hùng, Việt Khái, Việt Thắng.

Ngày 2 tháng 2 năm 1991, Ban Tổ chức Chính phủ ban hành Quyết định 51/QĐ-TCCP về việc điều chỉnh địa giới xã, thị trấn thuộc huyện Cái Nước[7]. Theo đó:

• Sáp nhập xã Thạnh Phú vào xã Lương Thế Trân.
• Sáp nhập xã Thạnh Hưng vào xã Tân Hưng.
• Sáp nhập xã Hiệp Hưng vào xã Đông Thới.
• Sáp nhập xã Bình Mỹ vào xã Hưng Mỹ.
• Sáp nhập xã Tân Hiệp vào xã Tân Hưng Đông.
• Sáp nhập xã Việt Thắng vào xã Trần Thới.
• Sáp nhập xã Phú Hòa vào xã Phú Mỹ.
• Hợp nhất xã Phú Hiệp, xã Tân Nghiệp và thị trấn Phú Tân thành xã Phú Tân.
• Hợp nhất xã Việt Hùng và xã Việt Khái thành xã Tân Hưng Tây mới.
• Hợp nhất xã Tân Hải với xã Tân Hưng Tây cũ thành xã Nguyễn Việt Khái.

Huyện Cái Nước còn lại thị trấn Cái Nước và 11 xã: Đông Thới, Hưng Mỹ, Lương Thế Trân, Nguyễn Việt Khái, Phú Hưng, Phú Mỹ, Phú Tân, Tân Hưng, Tân Hưng Đông, Tân Hưng Tây, Trần Thới.

Ngày 29 tháng 8 năm 1994, Chính phủ ban hành Nghị định 109-CP về việc thành lập thị trấn Cái Đôi Vàm thuộc huyện Cái Nước[8]. Theo đó, thành lập thị trấn Cái Đôi Vàm trên cơ sở điều chỉnh một phần diện tích và dân của xã Nguyễn Việt Khái.

Ngày 6 tháng 11 năm 1996, tỉnh Cà Mau được tái lập, huyện Cái Nước trở lại thuộc tỉnh Cà Mau.[9]

Ngày 25 tháng 6 năm 1999, thành lập xã Việt Thắng trên cơ sở 3.865,27 ha diện tích tự nhiên và 10.300 người của xã Trần Thới.[10]

Ngày 22 tháng 4 năm 2003, thành lập xã Tân Hải trên cơ sở 4.233,56 ha diện tích tự nhiên và 9.532 người của xã Phú Tân.[11]

Từ đó, huyện Cái Nước có 2 thị trấn: Cái Nước, Cái Đôi Vàm và 13 xã: Đông Thới, Hưng Mỹ, Lương Thế Trân, Nguyễn Việt Khái, Phú Hưng, Phú Mỹ, Phú Tân, Tân Hải, Tân Hưng, Tân Hưng Đông, Tân Hưng Tây, Trần Thới, Việt Thắng.

Ngày 17 tháng 11 năm 2003, Chính phủ ban hành Nghị định 138/2003/NĐ-CP về việc thành lập huyện Phú Tân thuộc tỉnh Cà Mau[12]. Theo đó, tái lập huyện Phú Tân trên cơ sở 44.595 ha diện tích tự nhiên và 109.642 người của huyện Cái Nước, gồm thị trấn Cái Đôi Vàm và 6 xã: Phú Mỹ, Phú Tân, Tân Hải, Việt Thắng, Tân Hưng Tây, Nguyễn Việt Khái.

Sau khi điều chỉnh địa giới hành chính, huyện Cái Nước còn lại 39.514 ha diện tích tự nhiên và 136.619 người với có 8 đơn vị hành chính trực thuộc, gồm thị trấn Cái Nước và 7 xã: Lương Thế Trân, Phú Hưng, Hưng Mỹ, Tân Hưng, Tân Hưng Đông, Đông Thới, Trần Thới.

Ngày 23 tháng 11 năm 2004, Chính phủ ban hành Nghị định 192/2004/NĐ-CP về việc thành lập một số xã thuộc huyện Cái Nước[13]. Theo đó:

• Thành lập xã Thạnh Phú trên cơ sở 3.111 ha diện tích tự nhiên và 13.725 người của xã Lương Thế Trân.
• Thành lập xã Hòa Mỹ trên cơ sở 3.860,20 ha diện tích tự nhiên và 9.326 người của xã Hưng Mỹ.
• Thành lập xã Đông Hưng trên cơ sở 3.283,40 ha diện tích tự nhiên và 10.299 người của xã Đông Thới.

Huyện Cái Nước có 1 thị trấn và 10 xã như hiện nay.